ΑΤΡΗΣΙΑ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ
Η ατρησία χοληφόρων είναι μια διαταραχή κατά την οποία η απόφραξη ή η ασυνέχεια στα χοληφόρα προκαλεί κώλυμα στη ροή της χολής. Παλαιότερα, υπήρχε η άποψη ότι η ατρησία των ενδοηπατικών χοληφόρων είναι μια διαφορετική νοσολογική οντότητα από την ατρησία των εξωηπατικών χοληφόρων και ότι σε κάποιες περιπτώσεις μπορεί να εμφανίζονται σε συνδυασμό. Η άποψη που επικρατεί σήμερα είναι ότι τα παιδιά αυτά παρουσιάζουν την ίδια παθοφυσιολογική λειτουργία ολόκληρου του συστήματος των χοληφόρων, σε διαφορετικό βαθμό κάθε φορά.
Η συχνότητα της νόσου είναι περίπου 1:15.000 γεννήσεις και η νόσος είναι ελαφρώς πιο συχνή στα κορίτσια (♀:♂ 1,7). Το 10% των ασθενών παρουσιάζουν συνοδό καρδιοπάθεια.
ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΑ
Πίνακας 1: Τύποι ατρησίας χοληφόρων:
|
Το χοληφόρο σύστημα έχει προέλευση από το εκκόλπωμα του πρόσθιου εντέρου την 4η εβδομάδα κύησης και διαχωρίζεται σε ουραίο και κεφαλικό. Η χοληδόχος κύστη, ο κυστικός πόρος και ο χοληδόχος πόρος προέρχονται από το ουραίο τμήμα, ενώ τα εγγύς εξωηπατικά χοληφόρα προέρχονται από το κεφαλικό τμήμα. Αν και υπάρχει μεγάλη ποικιλία παραλλαγών της νόσου, οι 3 πιο συχνές ανατομικές μορφές ατρησίας χοληφόρων είναι (πίνακας 1) (Εικ. 1). Στον 1ο τύπο, τα περιφερικά χοληφόρα (από το ουραίο τμήμα) μπορεί να αποφραχθούν, αφήνοντας άθικτα τα εγγύς εξωηπατικά χοληφόρα που είναι πάνω από το επίπεδο συμβολής του κυστικού με τον κοινό ηπατικό πόρο. Στον 2ο τύπο, τα εγγύς χοληφόρα (από το κεφαλικό τμήμα) μπορεί να αποφραχθούν, αφήνοντας άθικτη την χοληδόχο κύστη, τον κυστικό και τον χοληδόχο πόρο. Στην 3η μορφή, που είναι και η πιο συχνή, ολόκληρο το χοληφόρο σύστημα είναι αποφραγμένο. Μπορεί επίσης να υπάρχει κυστική δυσπλασία.
Άλλα σημαντικά γεγονότα που λαμβάνουν χώρα κατά την οργανογένεση είναι ο σχηματισμός της κάτω κοίλης και της πυλαίας φλέβας, η έναρξη της στροφής του εντέρου και ο σχηματισμός του σπλήνα. Περίπου το 13% των νεογνών με ατρησία χοληφόρων παρουσιάζουν συνοδές ανωμαλίες σ’ αυτές τις δομές (απουσία κάτω κοίλης φλέβας, προδωδεκαδακτυλική πυλαία φλέβα, malrotation και πολυσπληνία), γεγονός που υποδηλώνει μια κοινή διαταραχή της ανάπτυξης, νωρίς κατά την ανάπτυξη του εμβρύου.
ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ
Η αιτιολογία της ατρησίας των χοληφόρων δεν έχει καθοριστεί. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι μπορεί να υπάρχει ιογενής αιτιολογία (ρεοϊός, ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων, ιός rota, κυτταρομεγαλοϊός), αλλά αυτό δεν έχει αποδειχτεί. Κάποιοι έχουν προτείνει άλλους μηχανισμούς, όπως αγγειακή βλάβη του εμβρύου ή διαταραχή στη συνένωση του χοληδόχου με τον παγκρεατικό πόρο. Το γεγονός ότι κάποια νεογνά που αποβάλλουν χρωματισμένα κόπρανα μετά τη γέννηση, στη συνέχεια παρουσιάζουν ατρησία χοληφόρων, ίσως δείχνει ότι η ατρησία χοληφόρων δεν αποτελεί ένα μεμονωμένο εμβρυολογικό συμβάν, αλλά μάλλον μια εξελικτική φλεγμονώδη διαδικασία, η οποία ξεκινάει κατά την εμβρυϊκή ζωή ή αμέσως μετά τη γέννηση.
Ανεξαρτήτου αιτιολογίας, η απόφραξη των χοληφόρων οδηγεί σε προοδευτική περιπυλαία ίνωση και κίρρωση, απόφραξη των ενδοηπατικών πυλαίων αγγείων και σχηματισμό πυλαίας υπέρτασης και ασκίτη. Οι κιρσοί οισοφάγου προκαλούν υποτροπιάζοντα επεισόδια αιμορραγίας από το ανώτερο γαστρεντερικό. Η ηπατοσπληνομεγαλία και ο ασκίτης μπορεί να προκαλέσουν κοιλιακή διάταση ικανή να επηρεάσει την αναπνευστική λειτουργία και να προκαλέσει ατελεκτασία και πνευμονία. Τα περισσότερα νεογνά με ανεγχείρητη ατρησία χοληφόρων καταλήγουν πριν τους 20 μήνες, συχνά λόγω πνευμονίας, σήψης ή επιπλοκών της πυλαίας υπέρτασης.
ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Πίνακας 2: Δ.Δ. νεογνικού ικτέρου
|
Ο νεογνικός ίκτερος είναι συχνός. Η πιο συχνή αιτία είναι η ανωριμότητα του ενζύμου γλυκουρονική τρανσφεράση. Όσο η ενζυμική δραστηριότητα αυξάνεται, ως απάντηση στην θερμιδική πρόσληψη κατά τις πρώτες ημέρες μετά τη γέννηση, ο ίκτερος υποχωρεί σε 7-10 ημέρες και θεωρείται φυσιολογικός. Η αύξηση της χολερυθρίνης αφορά το έμμεσο κλάσμα της και σχεδόν ολόκληρη η χολερυθρίνη είναι εμμέσου τύπου. Ο ίκτερος που επιμένει μετά τις 2 εβδομάδες θεωρείται παθολογικός. Η αύξηση της άμεσης χολερυθρίνης συνήθως είναι επίμονη και μπορεί να αντιπροσωπεύει απόφραξη στα χοληφόρα. Τα νεογνά με ηπατική δυσλειτουργία κινδυνεύουν να αναπτύξουν συνέπειες από τη χολόσταση, ανεξαρτήτου αιτιολογίας. Η διερεύνηση του αποφρακτικού ικτέρου πρέπει να γίνει άμεσα, κατά τη διάρκεια του 1ου μήνα.
Ένα μεγάλο φάσμα διαταραχών μπορεί να προκαλέσει εμμένοντα ίκτερο (πίνακας 2).Τα νεογνά στα οποία η άμεση χολερυθρίνη αποτελεί το 20% και περισσότερο της ολικής χολερυθρίνης, έχουν είτε χολόσταση, είτε απόφραξη. Η ατρησία χοληφόρων και η κύστη χοληδόχου πόρου απαιτούν άμεση χειρουργική διόρθωση και πρέπει να διαχωρίζονται από τις άλλες καταστάσεις που προκαλούν χολοστατικό ίκτερο, αλλά με άθικτα εξωηπατικά χοληφόρα. Μια σειρά εξετάσεων και μετρήσεων μπορούν να αναγνωρίσουν τις περισσότερες αιτίες χολόστασης που δεν απαιτούν χειρουργική αποκατάσταση, που περιλαμβάνουν την παρουσία χολής κατά την αναρρόφηση του 12δακτύλου, πράσινα ή καφέ κόπρανα, τεστ ιδρώτα, μέτρηση θυρεοειδικών ορμονών, έλεγχο για λοιμώξεις και μεταβολικά screenings. Οι μη χειρουργικές αιτίες νεογνικού ικτέρου μπορούν να αποκλεισθούν πριν την ηλικία των 4 εβδομάδων. Αν αυτές οι εξετάσεις είναι αρνητικές, τότε η διαγνωστική σκέψη παραπέμπει σε ατρησία χοληφόρων ή νεογνική ηπατίτιδα.
Τα νεογνά με ατρησία χοληφόρων έχουν εμμένοντα, προοδευτικά επιδεινούμενο ίκτερο, με αύξηση των επιπέδων της ολικής και της άμεσης χολερυθρίνης, από την 1η εβδομάδα. Το ποσοστό άμεση χολερυθρίνη/ολική χολερυθρίνη φτάνει το 25% στο τέλος της 1ης εβδομάδας. Τα επίπεδα της αλκαλικής φωσφατάσης είναι αξιοσημείωτα αυξημένα. Στις 4 εβδομάδες, τα επίπεδα της γ-GT είναι επίσης σημαντικά αυξημένα στην ατρησία χοληφόρων και την 6η εβδομάδα φτάνουν τα επίπεδα της νεογνικής ηπατίτιδας.
Κανένα από τα κλινικά χαρακτηριστικά και τις διαγνωστικές εξετάσεις δεν θέτουν με βεβαιότητα τη διάγνωση της ατρησίας χοληφόρων. Το υπερηχογράφημα κοιλίας μπορεί να αναδείξει απουσία της χοληδόχου κύστης, εύρημα που υποδεικνύει ατρησία χοληφόρων ή, σπάνια, κύστη χοληδόχου πόρου. Το εύρημα πάντως αυτό δεν είναι απόλυτο. Σε μια μελέτη, το 71% των ασθενών στους οποίους δεν ανευρέθηκε χοληδόχος κύστη στο υπερηχογράφημα, έπασχαν από ατρησία χοληφόρων, ενώ το 18% των ασθενών στους οποίους ανευρέθηκε χοληδόχος κύστη έπασχαν από ατρησία χοληφόρων. Το ινώδες υπόλειμμα του εξωηπατικού χοληφόρου δένδρου φαίνεται σαν τριγωνική ή σωληνωτή πυκνότητα (density), αμέσως κεφαλικά του διχασμού της πυλαίας φλέβας. Η ανεύρεση του σημείου της τριγωνικής χορδής, σε συνδυασμό με ανώμαλα μικρή χοληδόχο κύστη, εάν υπάρχει αυτή, έχει μεγάλη διαγνωστική αξία στην ατρησία χοληφόρων. Τα ενδοηπατικά χοληφόρα σπάνια φαίνονται διατεταμένα ή μπορεί να μην αναγνωρίζονται στα νεογνά με ατρησία χοληφόρων, παρά μόνο αρκετά καθυστερημένα, όταν σχηματίζονται οι κύστεις που είναι γνωστές ως λίμνες χολής (bile lakes).
Η μελέτη με ραδιοϊσότοπα (DISIDA) μπορεί να αποδειχτεί χρήσιμη, γιατί αν το χορηγούμενο ραδιοϊσότοπο εμφανιστεί στο έντερο, αποκλείεται η διάγνωση της πλήρους απόφραξης των χοληφόρων. Περίπου το 80% των νεογνών με απόφραξη στο DISIDA έχουν ατρησία χοληφόρων.
Η μαγνητική χολαγγειογραφία απεικονίζει ξεκάθαρα το χοληφόρο δένδρο των νεογνών, ακόμα και σε παρουσία νεογνικής ηπατίτιδας και απουσία των χοληφόρων. Η τεχνική αυτή είναι πολλά υποσχόμενη ως ένα μέσο αποκλεισμού της ατρησίας χοληφόρων ως αίτιο νεογνικής χολόστασης, αν το χοληφόρο δένδρο απεικονίζεται.
Η διαδερμική βιοψία με βελόνη βοηθάει στη διαφοροδιάγνωση της ατρησίας χοληφόρων από τη νεογνική ηπατίτιδα. Τα παθολογικά χαρακτηριστικά που χρησιμεύουν στη διάκριση των δύο αυτών νόσων είναι η παρουσία πολλαπλών χολαγγείων στην ατρησία χοληφόρων και τα γιγάντια κύτταρα και οι εστιακές νεκρώσεις στη νεογνική ηπατίτιδα.
Η μη εγχειρητική διαγνωστική διερεύνηση πρέπει την 6η εβδομάδα να έχει ολοκληρωθεί και ποτέ μετά την 8η εβδομάδα, ώστε να ελαχιστοποιηθούν οι βλαβερές συνέπειες από τη μη διόρθωση του αποφρακτικού ικτέρου στα παιδιά με ατρησία χοληφόρων. Το τελικό βήμα είναι η διαγνωστική λαπαροτομία για εγχειρητική χολαγγειογραφία, βιοψία ήπατος και - αν διαπιστωθεί ατρησία χοληφόρων – επέμβαση Kasai (ηπατο-εντεροστομία). Στα περισσότερα παιδιά με ατρησία χοληφόρων, η χοληδόχος κύστη απουσιάζει ή είναι ινώδης, γεγονός που κάνει την χολαγγειογραφία αδύνατη. Αν υπάρχει χοληδόχος κύστη, η έγχυση σκιαγραφικού δείχνει αν υπάρχει χοληφόρο σύστημα από το ήπαρ μέχρι το δωδεκαδάκτυλο, με λίγη hepatofugal ροή μέσα στους μικρούς ενδοηπατικούς κλάδους. Εάν το ήπαρ έχει μαλακή σύσταση, η χοληδόχος κύστη περιέχει χολή και η χολαγγειογραφία δείχνει ανοιχτά χοληφόρα από το ήπαρ μέχρι το δωδεκαδάκτυλο, λαμβάνεται τεμάχιο ήπατος για βιοψία χωρίς καμία περαιτέρω χειρουργική παρέμβαση. Αν διαπιστωθεί ατρησία χοληφόρων, όμως, η τομή πρέπει να διευρυνθεί και να ελεγχθούν οι πύλες του ήπατος για ενδεχόμενη ηπατο-εντεροστομία.
Μερικοί χειρουργοί έχουν προτείνει την λαπαροσκοπική διαγνωστική χολαγγειογραφία και άμεση εξέταση του ήπατος και της χοληδόχου κύστης με βιοψία δια βελόνης. Οι χειρουργοί αυτοί επισημαίνουν ότι το ήπαρ των ασθενών με ατρησία χοληφόρων φαίνεται ανώμαλο, ακανόνιστης σύστασης, χρώματος καφέ-πράσινου, με αγγείωμα πάνω από την επιφάνειά του. Αντίθετα, το ήπαρ των ασθενών με νεογνική ηπατίτιδα είναι ομαλό, με οξύ χείλος και με χρώμα σοκολατο-πράσινο.
ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΙ ΧΕΙΡΙΣΜΟΙ
Στα νεογνά με υποψία ατρησίας χοληφόρων, θα πρέπει να πραγματοποιείται έγκαιρη λαπαροτομία, πριν την 6η-8η εβδομάδα. Η πρόγνωση της αναστόμωσης χειροτερεύει αν αυτή πραγματοποιηθεί αργότερα. Επειδή η ηπατική ίνωση εξελίσσεται ταχύτατα και γίνεται μη αναστρέψιμη, μερικοί αμφισβητούν την επιτυχία της χειρουργικής διόρθωσης μετά την ηλικία των 3 μηνών. Άλλοι χειρουργοί διατυπώνουν την άποψη ότι ένας ασθενής χωρίς προχωρημένη ηπατική νόσο, που είναι μεγαλύτερος από 3 μηνών, μπορεί να ωφεληθεί από την Kasai, με χαμηλότερα αλλά αποδεκτά ποσοστά μακροπρόθεσμης επιβίωσης (Kasai >90 ημέρες, 5ετής επιβίωση με το δικό του ήπαρ 25%. Kasai <90 ημέρες, 5ετής επιβίωση 35%). Η έγκαιρη μεταμόσχευση έχει καλύτερα αποτελέσματα σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατική βλάβη κατά τη διάγνωση.
Η επέμβαση που ενδείκνυται για τη διόρθωση της ατρησίας των ενδοηπατικών χοληφόρων είναι η Kasai (Εικ. 2) αναστόμωση των πυλών του ήπατος με το έντερο. Τα ινώδη υπολείμματα των εξωηπατικών χοληφόρων υπάρχουν ως μικρές χορδές ιστού αμέσως μπροστά από την πυλαία φλέβα και την ηπατική αρτηρία. Όλοι οι ιστοί που βρίσκονται μπροστά από τα αγγεία, περιλαμβανομένων της άτρητης χοληδόχου κύστης, του κοινού χοληδόχου πόρου και του δεξιού και αριστερού ηπατικού πόρου, είναι ανυψωμένα ως ένας άθικτος κρημνός από το 12δάκτυλο ως την πύλη του ήπατος.
Η εκτομή στις πύλες αποτελεί την κρίσιμη φάση κατά την επέμβαση. Η έλξη της συμβολής των δύο ηπατικών πόρων
ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ
Στις μετεγχειρητικές επιπλοκές περιλαμβάνονται η χολαγγειίτιδας, η προϊούσα κίρρωση με πυλαία υπέρταση και τέλος η ηπατική ανεπάρκεια. Η χολαγγειΐτιδα προφανώς προκαλείται από ανιούσες λοιμώξεις από την εντερική χλωρίδα, που εισβάλλουν στα χοληφόρα και το ηπατικό παρέγχυμα. Οι υποτροπιάζουσες λοιμώξεις επιδεινώνουν την πρόγνωση και μειώνουν την ηπατική λειτουργία. Η χολαγγειΐτιδα προκαλεί ελάττωση στη ροή της χολής, εμπύρετο, επανεμφάνιση του ικτέρου και λευκοκυττάρωση. Αποτελεί συνήθως κλινική διάγνωση και είναι δύσκολο να επιβεβαιωθεί χωρίς θετικές καλλιέργειες αίματος και άμεσα δείγματα από την Roux loop. Η εμπειρική θεραπεία ξεκινάει με τρίτης γενιάς κεφαλοσπορίνες και χολοεκκριτικούς παράγοντες, όπως φαινοβαρβιτάλη, γλουκαγόνο και στεροειδή. Στους ασθενείς που δεν ανταποκρίνεται προστίθεται ενδοφλέβια αμινογλυκοσίδη.
Κάποιοι χειρουργοί προτείνουν επανεπέμβαση στην υποτροπιάζουσα χολαγγειΐτιδα. Οι χειρισμοί αυτοί, αν και λογικοί στη θεωρία, είναι δύσκολοι στην πράξη και σπάνια αναστέλλουν τα υποτροπιάζοντα επεισόδια. Η μόνη περίπτωση που κάποιες φορές έχει οδηγήσει σε επιτυχή επανεπέμβαση είναι όταν η ροή της χολής είναι άριστη και ανακόπτεται απότομα. Στις περιπτώσεις αυτές, αρκετοί χειρουργοί χορηγούν πρώτα κορτικοστεροειδή, πριν αποφασίσουν την επανεπέμβαση. Ωστόσο, οι περισσότεροι χειρουργοί συμφωνούν ότι αν δεν υπάρχει ροή χολής μετά από μια τεχνικά σωστή επέμβαση, η επανεπέμβαση είναι ανεπιτυχής και πρέπει να αποφεύγεται.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
Τα επιτυχή αποτελέσματα μετά από αναστόμωση των πυλών του ήπατος με το έντερο εξαρτώνται από πολλούς κλινικούς παράγοντες, που περιλαμβάνουν την επακριβή εκτέλεση της επέμβασης, την ηλικία του ασθενούς, την σοβαρότητα της ηπατικής ίνωσης κατά την επέμβαση, την παρουσία μικροσκοπικών χοληφόρων στις πύλες, το αν η ροή της χολής μετά την επέμβαση είναι επαρκής ώστε να υποχωρήσει ο ίκτερος και την παρουσία μετεγχειρητικής χολαγγειΐτιδας. Η τοποθέτηση των ασθενών σε ομάδες πρόγνωσης γίνεται μεταξύ 4ης-6ης μετεγχειρητικής εβδομάδας. Τα παιδιά που παράγουν χολή και υποχωρεί ο ίκτερός τους έχουν αυξημένες πιθανότητες για καλά μακροπρόθεσμα αποτελέσματα και για διατήρηση σχεδόν φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας με το δικό τους ήπαρ. Στα παιδιά που παραμένουν ικτερικά, αλλά παύει η προοδευτική επιδείνωση της ηπατικής τους λειτουργίας, μπορούν να αναμένονται καλά μακροπρόθεσμα αποτελέσματα. Ωστόσο, μπορεί και να χρειαστούν μεταμόσχευση ήπατος μετά από κάποια χρόνια. Η επέμβαση Kasai είναι αποτυχημένη αν δεν υπάρχει ροή χολής και αν η ηπατική νόσος συνεχίζει να εξελίσσεται. Οι ασθενείς αυτής της κατηγορίας γίνονται υποψήφιοι για μεταμόσχευση κατά τη διάρκεια των πρώτων 12-16 μηνών της ζωής τους. Οι ασθενείς που έρχονται για ιατρική βοήθεια αργά και εμφανίζουν σημάδια επικείμενης ή εγκατεστημένης ηπατικής ανεπάρκειας απαιτούν άμεση μεταμόσχευση.
Η ηλικία των ασθενών κατά τη διενέργεια της εντερο-πυλοηπατικής αναστόμωσης αποτελεί μια κρίσιμη μεταβλητή. Όσο πιο νέοι είναι οι ασθενείς κατά την επέμβαση, τόσο καλύτερη είναι η συνολική τους πρόγνωση. Οι 8 εβδομάδες αποτελούν το όριο. Οι πιθανότητες για επιβίωση με ένα λειτουργικό ήπαρ αρχίζουν να ελαττώνονται μετά από αυτό το διάστημα. Μερικοί χειρουργοί αμφισβητούν την αξία της εντερο-πυλοηπατικής αναστόμωσης σε ασθενείς μεγαλύτερους των 3 μηνών, επειδή θεωρούν ότι η ηπατική νόσος έχει προχωρήσει πέρα από το σημείο στο οποίο η Kasai θα μπορούσε να είναι ωφέλιμη και υποστηρίζουν ότι οι ασθενείς αυτοί πρέπει να υποβάλλονται σε έγκαιρη μεταμόσχευση ήπατος. Διάφορες σειρές ασθενών μεγαλύτερων των 3 μηνών που έχουν υποβληθεί σε επιτυχημένη Kasai, σε συνδυασμό με τη σπανιότητα των βρεφικών ηπατικών μοσχευμάτων έχει οδηγήσει πολλά κέντρα στο να αναθεωρήσουν την παραπάνω άποψη.
Περίπου το 1/3 των σθενών που υποβάλλονται σε επέμβαση μέχρι την ηλικία των 8 εβδομάδων έχουν καλή πρόγνωση και μπορεί ποτέ να μη χρειαστούν μεταμόσχευση. Ένα επιπλέον 1/3 των παιδιών βελτιώνονται και παρουσιάζουν μακρά επιβίωση. Μπορεί να μην απαιτηθεί μεταμόσχευση, έως ότου το παιδί μεγαλώσει αρκετά ώστε οι πιθανότητες εύρεσης δότη να είναι περισσότερες και η χρήση τμηματικών ηπατικών μοσχευμάτων να αποτελεί την κατάλληλη επιλογή. Η μεταμόσχευση αποτελεί την μόνη σωτήρια επέμβαση στο υπόλοιπο 1/3 των παιδιών που εμφανίζονται με προχωρημένη νόσο, όπως και στις περιπτώσεις αποτυχίας της αναστόμωσης. Η 5ετής επιβίωση των μεταμοσχευθέντων είναι 82%. Τα πιο πρόσφατα ποσοστά 5ετούς επιβίωσης των παιδιών με ατρησία χοληφόρων είναι 86%.
ΥΠΟΠΛΑΣΙΑ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ
Ως υποπλασία χοληφόρων χαρακτηρίζεται η παρουσία μικρών αλλά χονδροειδώς ορατών με το μάτι αλλά και ακτινολογικά εξωηπατικών χοληφόρων.